TL1A，亦稱為血管內(nèi)皮生長抑制因子（VEGI）和腫瘤壞死因子超家族成員15（TNFSF15），是人類第9號染色體的TNFSF15基因編碼的蛋白質。TNFSF15處在染色體9q32位置上，包含114784652bp-114806039bp堿基對，4個外顯子區(qū)域。

氨基酸序列

 

 

 

 

作為一種II型跨膜蛋白，TL1A與TNF家族的其他成員類似，形成由β夾心組成的穩(wěn)定非共價同源三聚體結構。TL1A最初以膜結合形式（mTL1A）存在，隨后在金屬蛋白酶切割作用下，以可溶性蛋白（sTL1A）釋放行使功能。

 

 

 

 

 

 

 

TL1A由臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)、單核細胞(Monocytes)、巨噬細胞(Macrophages)、樹突狀細胞(Dendritic cells)、T 細胞(T lymphocyte）、軟骨細胞（Chondrocyte）和滑膜成纖維細胞（Synovial fibroblast ）產(chǎn)生，并可在TNF-α、IL-1和PMA等促炎細胞因子的刺激下進行上調。其中巨噬細胞中過表達TL1A能促進TNF-α和IL-1β的分泌，免疫復合物刺激單核細胞增加對 TL-1A 的分泌，以增強T細胞的免疫反應。TL1A激活并促進DC的遷移，加劇炎癥反應。研究表明，TL1A能夠促進腫瘤細胞的凋亡，抑制血管內(nèi)皮細胞生長、刺激淋巴內(nèi)皮生長、T細胞活化及促進樹突狀細胞成熟，在維持血管、淋巴管穩(wěn)態(tài)和控制炎性反應等方面發(fā)揮重要的作用。此外，TL1A還可通過抑制血管生成進而抑制腫瘤生長。

TL1A可通過Th1和Th17等細胞增加其受體DR3的表達，以促進炎癥。此外，TL1A還可直接激活成纖維細胞，調節(jié)纖維化通路。現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示TL1A可能成為治療腸道炎癥的關鍵介質，目前被開發(fā)用于治療潰瘍性結腸炎、克羅恩病、炎癥性腸炎等。

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前TL1A有關在研的藥物有6種。其中 3 款 TL1A 單抗進入臨床 II 期，除 Prometheus Bio公司PRA023 外，另有Vant制藥TEV-48574、輝瑞PF 6480605(RVT-3101)。其中Prometheus Biosciences透露其針對 TL1A 的藥物在兩項針對潰瘍性結腸炎或克羅恩病患者的臨床研究中取得了積極結果，他們計劃在2023年將其藥物推向關鍵臨床試驗階段。而輝瑞RVT-3101是一種靶向TL1A的全人源單克隆抗體，通過靶向TL1A抑制炎癥和纖維化途徑，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)顯示其極具成藥潛力。由Amgen公司開發(fā)的AMG 966是一種雙特異性異種免疫球蛋白分子，可結合腫瘤壞死因子α(TNFα)和TNF配體1A(TL1A)。2017年Pelican Therapeutics與KBI Biopharma合作開發(fā)PTX-15融合蛋白，通過模擬抗原特異性T細胞的產(chǎn)生進行免疫治療。GBR 310是一種重組DNA衍生的人源化lgG1 kappa單克隆抗體,GBR 310的擬議適應癥是用于治療過敏性哮喘(AA)和慢性特發(fā)性蕁麻疹(CIU),2018年7月25日Glenmark Pharmaceuticals披露相關I期臨床數(shù)據(jù)表明GBR 310擬議生物仿制藥與參考產(chǎn)品奧馬珠單抗在藥代動力學、藥效學、安全性和免疫原性方面具有相似性。上述TL1A相關新藥臨床研究都囊括了其他治療方法未能充分緩解病情，對于患有潰瘍性結腸炎、克羅恩病、炎癥性腸炎患者，TL1A靶向藥物有望成為他們的生命之光。

 

TL1A靶點開發(fā)藥物因其獨特的作用機制在炎癥性反應和纖維化通路方面都發(fā)揮重要作用。多家公司的前期臨床數(shù)據(jù)讓TL1A作為在潰瘍性結腸炎、克羅恩病等疾病的新靶點市場前景被行業(yè)看好。我們也希望針對TL1A靶點藥物能與其開發(fā)者之一Prometheus公司的名字一樣，為人類引來攻克頑疾的生命火種。

[1]Richard AC, Ferdinand JR, Meylan F, Hayes ET, Gabay O, Siegel RM. The TNF-family cytokine TL1A: from lymphocyte costimulator to disease co-conspirator. J Leukoc Biol. 2015 Sep;98(3):333-45.

[2]Zhan C, Yan Q, Patskovsky Y, Li Z, Toro R, Meyer A, Cheng H, Brenowitz M, Nathenson SG, Almo SC. Biochemical and structural characterization of the human TL1A ectodomain. Biochemistry. 2009 Aug 18;48(32):7636-45.

Aiba Y, Nakamura M. The role of TL1A and DR3 in autoimmune and inflammatory diseases. Mediators Inflamm. 2013 Dec 21;2013:258164.

[3]Valatas V, Kolios G, Bamias G. TL1A (TNFSF15) and DR3 (TNFRSF25): A Co-stimulatory System of Cytokines With Diverse Functions in Gut Mucosal Immunity. Front Immunol. 2019 Mar 27;10:583.

[4]Xu WD, Li R, Huang AF. Role of TL1A in Inflammatory Autoimmune Diseases: A Comprehensive Review. Front Immunol. 2022 Jul 14;13:891328.